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新型抗肿瘤药物紫杉醇的化学半合成研究

作　者: 赵亚婷
导　师: 高瑞昶；彭久合
学　校: 天津大学
专　业: 生物化工
关键词: 紫杉醇 C13边链肉桂酸半合成
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

紫杉醇是具有独特抗癌机制的天然产物,是目前临床热点抗癌新药。此紫杉烷类抗肿瘤药物由于具有较强的抗癌活性,包括对卵巢癌等多种癌症有独特的疗效而引起人们的广泛关注。随之,有关紫杉醇的研究便掀起了高潮。目前,国外已用半合成的方法生产紫杉醇。美国FDA也于1994年12月正式批准半合成紫杉醇在美国应用。本文首次以反式肉桂酸为原料合成了紫杉醇C13边链(4S-反式)- 4, 5 -二氢-2, 4-二苯基-1, 3-噁唑-5-甲酸。原料反式肉桂酸经单过氧化硫酸氢钾复盐Oxone?氧化,得到消旋的环氧酸,此酸经手性拆分剂R-α-苯乙胺拆分、KOH碱化得到环氧酸钾盐,它与叠氮钠发生开环反应得到叠氮基羧酸,此后,叠氮基通过被Zn/NH4Cl还原、苯甲酰氯酰化,制得高光学纯度的产物2S-羟基-3S-N-苯甲酰基-苯丙酸甲酯,再经噁唑成环、酯基碱解即可得到C13边链。紫杉醇的化学半合成是通过边链上的羧基与母核13位上的羟基发生酯化反应实现对接的。本研究以市售的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ为前体,它与氯化三乙基硅烷反应得到7位保护的7-三乙基-10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ,然后乙酰化成7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ,再用制备的紫杉醇侧链(4S-反式)-4,5-二氢-2,4-二苯基-1,3-噁唑-5-甲酸在DCC和DMAP的存在下与其缩合,酸解开环、去除保护基后即得到紫杉醇。本研究论文以新的原料和方法制备了紫杉醇的C13边链,整个过程原料易得,反应条件温和,操作简便,成本低廉,为紫杉醇的化学半合成提供了一种新的方法和途径。

全文目录

摘要  2-3
Abstract  3-7
第一章紫杉醇概要及文献综述  7-23
  1.1 紫杉醇（TAXOL）简介  7-10
    1.1.1 抗肿瘤新药紫杉醇的发现  7
    1.1.2 紫杉醇的结构和理化性质  7-8
    1.1.3 紫杉醇的抗癌机理  8-9
    1.1.4 紫杉醇的抗癌应用  9-10
  1.2 紫杉醇的来源  10-15
    1.2.1 从天然植物——红豆杉中提取紫杉醇  10-11
    1.2.2 人工栽培  11-12
    1.2.3 紫杉醇的化学半合成  12-13
    1.2.4 紫杉醇的化学全合成研究  13-14
    1.2.5 其它方法的研究进展  14-15
      1.2.5.1 红豆杉的器官培养  14
      1.2.5.2 红豆杉的组织及细胞培养  14-15
      1.2.5.3 基因工程  15
      1.2.5.4 紫杉醇原料药生产现状的原因分析  15
  1.3 紫杉醇的半合成方法综述  15-23
    1.3.1 以10-去乙酰基巴卡亭III为前体的化学半合成  16-21
      1.3.1.1 β内酰胺与7 - TES - baccatin Ⅲ缩合  16-17
      1.3.1.2 2-O-保护的N- 苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸与7- TES - Baccatin Ⅲ缩合  17-18
      1.3.1.3 (45 ,5R) - 2 ,4 - 二苯基口恶唑- 5 - 羧酸或其苯硫酯与7 - TES baccatin Ⅲ缩合  18-19
      1.3.1.4 N ,O - 被保护的β- 苯基异丝氨酸与7 位保护的baccatin Ⅲ缩合  19-21
      1.3.1.5 N - 苯甲酰基- 3 - 苯基异丝氨酸与7 - TES - Baccatin Ⅲ缩合  21
    1.3.2 以10 - 去乙酰紫杉醇为前体的化学半合成  21-23
第二章实验设计  23-30
  2.1 肉桂酸的环氧化法制备紫杉醇C13 边链  23-26
    2.1.1 Oxone环氧化法  23-24
    2.1.2 原料肉桂酸的选择  24-26
      2.1.2.1 肉桂酸的环氧化  24-25
      2.1.2.2 肉桂酸甲酯的环氧化  25-26
  2.2 边链合成路线的确定  26-28
    2.2.1 7-三乙基硅氧基巴卡亭Ⅲ的制备  27-28
  2.3 紫杉醇的制备——母核与C_(13)边链对接  28-30
第三章实验部分  30-45
  3.1 实验操作及结果  31-39
    3.1.1 紫杉醇C13 边链的合成  31-36
    3.1.2 7-三乙基硅氧基巴卡亭的制备  36-37
    3.1.3 紫杉醇的半合成  37-39
  3.2 合成工艺的结果与讨论  39-45
    3.2.1 肉桂酸的环氧化  39-40
    3.2.2 非对映异构体的拆分  40-42
    3.2.3 环氧的叠氮开环  42
    3.2.4 叠氮基的还原和保护  42-43
    3.2.5 侧链环化保护  43-45
第四章全文总结与展望  45-48
  4.1 全文总结  45-46
  4.2 本文的创新之处  46
  4.3 进一步研究展望和方案  46-48
    4.3.1 拆分后α-环氧酸进一步合成紫杉醇边链  46
    4.3.2 紫杉醇母核保护的另一种方法  46-48
参考文献  48-53
发表论文和参加科研情况说明  53-54
  1. 发表论文情况:  53
  2. 参加科研情况说明:  53-54
附录  54-64
  附录 1 部分试剂和产物列表  54-55
  附录 2 谱图  55-64
致谢  64

新型抗肿瘤药物紫杉醇的化学半合成研究

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