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氯屈膦酸二钠、普拉格雷以及医药中间体的合成

作　者: 范晓耿
导　师: 郭炜
学　校: 山西大学
专　业: 药物化学
关键词: 氯屈膦酸二钠转移性肿瘤骨普拉格雷抗血小板聚集医药中间体
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

氯屈膦酸二钠(disodinum clodronate)是一种新型的治疗转移性骨肿瘤的有效止痛药物。本论文系统地研究了氯屈膦酸二钠的合成工艺：以亚磷酸三异丙酯和二溴甲烷为原料,缩合反应制备亚甲基二膦酸四异丙酯,然后经10%的次氯酸钠溶液氯化,浓盐酸水解,氢氧化钠溶液成盐,乙醇/水重结晶得到目标化合物。在缩合反应中,我们组装了保温分馏装置,利用反应物二溴甲烷和副产物异丙基溴的沸点差异,使未反应的二溴甲烷回流到体系中,而生成的低沸点副产物异丙基溴及时的逸出体系外,使平衡向右移动,收率高达97.4%；在氯化反应中,我们加入相转移催化剂,室温条件下,快速反应完毕,操作简便且反应时间缩短；在成盐后的重结晶过程中,我们采用乙醇／水的重结晶方法制得高纯度的氯屈膦酸二钠,HPLC纯度检测大于99%。普拉格雷(prasugrel),是新一代口服血小板凝集抑制剂,用于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征等。本论文对普拉格雷的合成工艺进行了研究。以邻氟苄溴和环丙基氰为原料进行反应,后经NBS溴化得到α-环丙羰基-2-氟苄基溴(1)；以4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐为原料,经三苯基氯甲烷保护后与正丁基锂、硼酸三丁酯和30%的H2O2反应,最后用对甲苯磺酸脱保护得到2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶对甲苯磺酸盐(2)；(1)和(2)经过对接、乙酰化得到目标化合物。本工艺有以下几个方面的改进：1)使用对甲苯磺酸脱保护,使得两步反应纯化难的问题得到解决；2)用无水碳酸钾做缚酸剂,使得对接反应的收率极大的提高,减少了副产物的生成；3)用无水碳酸钾代替昂贵的、易着火的NaH,降低了生产成本,简化了操作过程,开发出一条适合工业化生产的新工艺。最后,我们介绍了一些中间体的合成,解决了这些中间体在合成过程中出现的问题,优化了合成过程。

全文目录

中文摘要  10-11
ABSTRACT  11-13
第一章前言  13-17
  1.1 医药行业的基本特点  13
  1.2 我国医药研发现状  13-14
  1.3 我国化学仿制药的机遇  14-15
  1.4 论文选题  15-16
  参考文献  16-17
第二章氯屈膦酸二钠的合成工艺研究  17-31
  2.1 引言  17-18
    2.1.1 转移性骨肿瘤简介  17
    2.1.2 转移性骨肿瘤的发病机制  17-18
    2.1.3 转移性骨肿瘤的形成因素  18
  2.2 双瞵酸盐类药物的研究进展  18-23
    2.2.1 双膦酸盐的概况  18-21
    2.2.2 氯屈膦酸二钠简介  21
    2.2.3 氯屈膦酸二钠药代动力学及用法用量  21-22
    2.2.4 氯屈磷酸二钠的合成研究进展  22-23
  2.3 实验试剂与仪器  23-24
    2.3.1 实验试剂  23
    2.3.2 实验仪器  23-24
  2.4 实验过程  24-25
    2.4.1 亚甲基二瞵酸四异丙酯的合成  24
    2.4.2 二氯亚甲基二膦酸四异丙酯的合成  24-25
    2.4.3 二氯亚甲基二膦酸的合成  25
    2.4.4 氯膦酸二钠的合成  25
  2.5 结果与讨论  25-29
    2.5.1 亚甲基二膦酸四乙酯的合成  25-26
    2.5.2 二氯亚甲基二膦酸四乙酯的合成  26
    2.5.3 亚甲基二膦酸四异丙酯的制备  26
    2.5.4 二氯亚甲基二膦酸四异丙酯的制备  26-27
    2.5.5 氯屈磷酸二钠的制备  27-29
  参考文献  29-31
第三章普拉格雷的合成工艺研究  31-46
  3.1 心脑血管疾病简介  31
  3.2 普拉格雷的研究进展  31-37
    3.2.1 普拉格雷简介  31-32
    3.2.2 普拉格雷的药理作用  32
    3.2.3 普拉格雷药代动力学  32
    3.2.4 普拉格雷合成研究进展  32-37
  3.3 实验仪器与药品  37-38
    3.3.1 实验仪器  37
    3.3.2 实验药品  37-38
  3.4 实验过程  38-41
    3.4.1 环丙基-2-氟苄基酮的合成  38-39
    3.4.2 α-环丙羰基-2-氟苄基溴的合成  39
    3.4.3 N-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成  39
    3.4.4 2-氧代-N-三苯甲基-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成  39-40
    3.4.5 2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶对甲苯磺酸盐的合成  40
    3.4.6 5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成  40
    3.4.7 普拉格雷的合成  40-41
    3.4.8 普拉格雷盐酸盐的合成  41
  3.5 结果与讨论  41-43
    3.5.1 α-环丙羰基-2-苄基溴的制备  41
    3.5.2 2-氧代-N-三苯甲基-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶脱保护  41-42
    3.5.3 5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备  42
    3.5.4 普拉格雷的合成  42-43
  参考文献  43-46
第四章医药中间体的合成  46-56
  4.1 引言  46
  4.2 我国医药中间体研究现状  46-47
  4.3 医药中间体的合成  47-54
    4.3.1 2-胺基叔丁氧羰基-3-氨基-6-氯-吡啶的制备  47-49
    4.3.2 3-羧酸-4-溴噻吩的制备  49
    4.3.3 3-溴-5氯苯胺的制备  49-50
    4.3.4 2-(pyrrolidin-2-yl)pyridine的制备  50-52
    4.3.5 2-amino-2-(naphthalen-1-yl)acetic acid的制备  52-53
    4.3.6 4-溴-5-胺基异喹啉的制备  53-54
  参考文献  54-56
附录Ⅰ 部分化合物图谱数据  56-69
附录Ⅱ 研究生期间发表的论文  69-70
致谢  70-71
个人简况及联系方式  71-73

氯屈膦酸二钠、普拉格雷以及医药中间体的合成

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